FIV
Trombofilia e FIV: o que investigar e o que não muda nada
Trombofilia e FIV: o que investigar e o que não muda nada
Trombofilia e FIV: o que investigar e o que não muda nada
Dra. Thainá Naback Steinstrasser Henriques
Dra. Thainá Naback Steinstrasser Henriques
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CRM-SP 188.848 · RQE 116133
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Antes da FIV, a investigação de trombofilia se concentra na síndrome antifosfolípide, e mesmo assim em quem tem histórico que a justifique: perdas gestacionais de repetição ou trombose. Rastreio de trombofilias hereditárias, incluindo MTHFR, não é recomendado de rotina, e o ensaio ALIFE2 mostrou que a heparina não aumentou o nascimento vivo nesse grupo.
Preciso investigar trombofilia antes da FIV?
Na maioria dos casos, não. O painel de trombofilia não integra a avaliação padrão de quem vai iniciar um ciclo, e pedi-lo por rotina costuma gerar mais dúvida do que conduta. Os exames que antecedem a FIV têm outro foco: reserva ovariana, cavidade uterina, tireoide, sorologias, avaliação seminal.
A pesquisa entra em cena quando existe história que a justifique. Perdas gestacionais de repetição. Trombose venosa prévia. Um parente de primeiro grau com trombofilia de alto risco conhecida. Fora disso, o exame tende a encontrar variantes comuns na população geral, que aparecem no laudo com aspecto de diagnóstico e não mudam a conduta.
Qual a diferença entre síndrome antifosfolípide e trombofilia hereditária?
A distinção organiza todo o resto. São duas coisas com nomes parecidos e pesos clínicos muito diferentes.
A síndrome antifosfolípide (SAF) é adquirida, autoimune, definida por anticorpos circulantes associados a eventos clínicos. Tem critério de classificação publicado, tem repercussão obstétrica documentada e tem tratamento com indicação estabelecida.
As trombofilias hereditárias são variantes genéticas — fator V de Leiden, mutação do gene da protrombina, deficiências de proteína C, proteína S e antitrombina, e o onipresente MTHFR. Aumentam risco de trombose venosa em graus variados. A ligação delas com perda gestacional é fraca, e a ideia de que anticoagular corrige o problema não sobreviveu aos ensaios clínicos.
Como se diagnostica a síndrome antifosfolípide?
Não por um exame isolado. Os critérios de classificação ACR/EULAR de 2023 exigem pelo menos um anticorpo antifosfolípide positivo — anticoagulante lúpico, anticardiolipina ou anti-beta-2-glicoproteína I — associado a manifestações clínicas de domínios definidos, com pontuação mínima nos dois lados. A positividade precisa ser confirmada em coleta repetida, separada no tempo, porque títulos transitórios aparecem em infecções e situações agudas.
Esses critérios foram desenhados para pesquisa, com especificidade alta (99% na coorte de validação, contra 86% dos critérios de Sydney de 2006). Na prática clínica servem como referência de rigor: um anticardiolipina fracamente positivo em uma única dosagem não é síndrome antifosfolípide.
Quando o diagnóstico se confirma em mulher com perdas de repetição, a ESHRE sugere ácido acetilsalicílico em dose baixa iniciado antes da concepção, com heparina profilática a partir do teste positivo. É a exceção com respaldo dentro de um campo cheio de condutas sem respaldo.
Fator V de Leiden e protrombina explicam a falha da FIV?
O raciocínio é intuitivo: se o sangue coagula mais, talvez a circulação uteroplacentária sofra, e a heparina resolveria. A hipótese foi testada com seriedade.
O ALIFE2, publicado no Lancet em 2023, randomizou 326 mulheres com duas ou mais perdas gestacionais e trombofilia hereditária confirmada para receber ou não heparina de baixo peso molecular. Nascimento vivo: 72% no grupo com heparina, 71% no grupo com cuidado padrão (odds ratio ajustado 1,08; IC 95% 0,65 a 1,78). Os autores concluíram desaconselhando tanto o uso de heparina quanto o próprio rastreio de trombofilia hereditária nessa população.
Não foi um resultado isolado. O ALIFE original, no New England Journal of Medicine em 2010, comparou AAS mais nadroparina, AAS isolado e placebo em 364 mulheres com perda de repetição sem causa identificada: nascimento vivo de 54,5%, 50,8% e 57,0%, sem diferença entre os grupos. O SPIN, no mesmo ano, randomizou 294 mulheres e não encontrou redução de perdas. O HABENOX, com 207 participantes, chegou ao mesmo lugar.
Quatro ensaios, desenhos distintos, resultado convergente. É uma das literaturas mais consistentes da medicina reprodutiva, e uma das menos incorporadas à prática.
E o MTHFR, que aparece em quase todo painel?
O MTHFR é o caso mais desproporcional. No Brasil ele é solicitado com enorme frequência e devolve um laudo que assusta — "heterozigoto", "homozigoto C677T" — em uma variante presente em boa parte da população saudável.
A diretriz do American College of Medical Genetics é direta: metanálises afastaram a associação entre o polimorfismo e risco de tromboembolismo venoso, o teste tem utilidade clínica mínima e não deve ser solicitado como parte da avaliação de trombofilia. Um MTHFR alterado não é indicação para anticoagular, e não explica por que um ciclo não deu certo.
O que tem indicação e o que não tem
Conduta | Tem indicação estabelecida | Não se sustenta na evidência |
|---|---|---|
Pesquisa de anticorpos antifosfolípides | Perda gestacional de repetição; trombose prévia | Rastreio universal antes de qualquer FIV |
AAS em dose baixa + heparina profilática | Síndrome antifosfolípide confirmada, com critério clínico obstétrico | Trombofilia hereditária isolada; falha de implantação sem SAF |
Painel de trombofilias hereditárias | Trombose pessoal; parente de primeiro grau com trombofilia de alto risco | Perda de repetição isolada; ciclos de FIV sem sucesso |
Pesquisa de MTHFR | — | Avaliação de trombofilia; decisão de anticoagular |
Heparina como adjuvante da FIV | Indicação própria de profilaxia de tromboembolismo, definida com hematologia | Tentativa de melhorar a implantação |
Heparina melhora a chance na falha de implantação?
Aqui a evidência é mais escassa, e por isso mesmo mais fácil de interpretar mal. Uma revisão sistemática publicada na Reproductive BioMedicine Online reuniu os ensaios randomizados de heparina como adjuvante da FIV e não encontrou diferença em nascimento vivo (risco relativo 1,27; IC 95% 0,89 a 1,81). Os estudos observacionais mostravam ganho — o padrão clássico de um efeito que desaparece quando a randomização entra.
A ESHRE, ao tratar de falha de implantação, recomenda restringir investigações e tratamentos àqueles com racional claro e dados que indiquem benefício. Anticoagular sem SAF não passa nesse filtro. Quando um ciclo falha, as razões mais prováveis costumam estar em outro lugar: qualidade embrionária, número de embriões transferidos, condições da cavidade uterina.
Já fiz o painel e usei heparina. E agora?
Essa conversa acontece quase toda semana no consultório, e ela merece cuidado.
Pedir painel de trombofilia e prescrever heparina foi conduta corrente por anos, sustentada por estudos observacionais e por um racional fisiopatológico plausível. Quem indicou trabalhava com a informação disponível. Parte da evidência que mudou o quadro é recente: o ALIFE2 tem três anos.
Então não há erro a apurar, nem da sua parte nem de quem atendeu antes. O que existe é uma decisão para as próximas tentativas, e ela pode ser tomada com informação melhor. Se o laudo mostra apenas uma variante hereditária, sem SAF e sem história de trombose, a heparina provavelmente não está agregando — está adicionando injeções diárias, hematomas e custo. Se há SAF confirmada, o tratamento continua indicado. Vale trazer os exames antigos para a consulta: relê-los com o critério atual costuma esclarecer mais do que repetir tudo.
Quando procurar avaliação
Procure avaliação específica para trombofilia se você se encaixa em pelo menos um destes pontos:
duas ou mais perdas gestacionais, situação que pede a investigação completa de perda de repetição, incluindo anticorpos antifosfolípides;
trombose venosa profunda ou embolia pulmonar prévia, sua ou em parente de primeiro grau;
perda fetal a partir do segundo trimestre, pré-eclâmpsia grave precoce ou restrição de crescimento fetal em gestação anterior;
anticorpo antifosfolípide já positivo em alguma dosagem, ainda sem confirmação em segunda coleta.
Se nenhum desses se aplica e o painel veio de uma solicitação de rotina, o mais útil é revisar o que foi pedido antes de acrescentar qualquer medicação ao próximo ciclo.
Perguntas frequentes
Todo mundo que vai fazer FIV precisa investigar trombofilia?
Não. O painel de trombofilia não faz parte da avaliação padrão antes da FIV. A pesquisa de anticorpos antifosfolípides entra quando há perda gestacional de repetição, trombose prévia ou outro achado que a justifique.
Fator V de Leiden positivo significa que preciso de heparina na FIV?
Não por si só. O ensaio ALIFE2, publicado em 2023, randomizou mulheres com duas ou mais perdas e trombofilia hereditária confirmada e não encontrou aumento de nascimento vivo com heparina de baixo peso molecular. A indicação de anticoagular passa a ser uma decisão sobre risco de trombose, avaliada com hematologia.
O que o MTHFR muda no meu tratamento?
No contexto reprodutivo, nada que justifique anticoagulação. O polimorfismo é comum na população, e a diretriz do American College of Medical Genetics conclui que o teste tem utilidade clínica mínima e não deve fazer parte da avaliação de trombofilia.
Se eu tenho síndrome antifosfolípide, qual é o tratamento?
A diretriz da ESHRE sugere ácido acetilsalicílico em dose baixa, iniciado antes da concepção, associado a heparina em dose profilática a partir do teste de gravidez positivo. É a única situação desse capítulo com conduta estabelecida.
Usei heparina em outro serviço. Fiz algo errado?
Não. A conduta foi amplamente adotada e parte da evidência que a desmontou é recente — o ALIFE2 saiu em 2023. Vale rever a indicação para as próximas tentativas, sem tratar o que foi feito antes como erro.
A heparina melhora a implantação na FIV?
Os ensaios randomizados não mostraram ganho consistente em nascimento vivo com heparina como adjuvante da FIV. Ela permanece indicada quando existe motivo próprio para anticoagular, e não como recurso para melhorar a implantação.
Fontes
Antes da FIV, a investigação de trombofilia se concentra na síndrome antifosfolípide, e mesmo assim em quem tem histórico que a justifique: perdas gestacionais de repetição ou trombose. Rastreio de trombofilias hereditárias, incluindo MTHFR, não é recomendado de rotina, e o ensaio ALIFE2 mostrou que a heparina não aumentou o nascimento vivo nesse grupo.
Preciso investigar trombofilia antes da FIV?
Na maioria dos casos, não. O painel de trombofilia não integra a avaliação padrão de quem vai iniciar um ciclo, e pedi-lo por rotina costuma gerar mais dúvida do que conduta. Os exames que antecedem a FIV têm outro foco: reserva ovariana, cavidade uterina, tireoide, sorologias, avaliação seminal.
A pesquisa entra em cena quando existe história que a justifique. Perdas gestacionais de repetição. Trombose venosa prévia. Um parente de primeiro grau com trombofilia de alto risco conhecida. Fora disso, o exame tende a encontrar variantes comuns na população geral, que aparecem no laudo com aspecto de diagnóstico e não mudam a conduta.
Qual a diferença entre síndrome antifosfolípide e trombofilia hereditária?
A distinção organiza todo o resto. São duas coisas com nomes parecidos e pesos clínicos muito diferentes.
A síndrome antifosfolípide (SAF) é adquirida, autoimune, definida por anticorpos circulantes associados a eventos clínicos. Tem critério de classificação publicado, tem repercussão obstétrica documentada e tem tratamento com indicação estabelecida.
As trombofilias hereditárias são variantes genéticas — fator V de Leiden, mutação do gene da protrombina, deficiências de proteína C, proteína S e antitrombina, e o onipresente MTHFR. Aumentam risco de trombose venosa em graus variados. A ligação delas com perda gestacional é fraca, e a ideia de que anticoagular corrige o problema não sobreviveu aos ensaios clínicos.
Como se diagnostica a síndrome antifosfolípide?
Não por um exame isolado. Os critérios de classificação ACR/EULAR de 2023 exigem pelo menos um anticorpo antifosfolípide positivo — anticoagulante lúpico, anticardiolipina ou anti-beta-2-glicoproteína I — associado a manifestações clínicas de domínios definidos, com pontuação mínima nos dois lados. A positividade precisa ser confirmada em coleta repetida, separada no tempo, porque títulos transitórios aparecem em infecções e situações agudas.
Esses critérios foram desenhados para pesquisa, com especificidade alta (99% na coorte de validação, contra 86% dos critérios de Sydney de 2006). Na prática clínica servem como referência de rigor: um anticardiolipina fracamente positivo em uma única dosagem não é síndrome antifosfolípide.
Quando o diagnóstico se confirma em mulher com perdas de repetição, a ESHRE sugere ácido acetilsalicílico em dose baixa iniciado antes da concepção, com heparina profilática a partir do teste positivo. É a exceção com respaldo dentro de um campo cheio de condutas sem respaldo.
Fator V de Leiden e protrombina explicam a falha da FIV?
O raciocínio é intuitivo: se o sangue coagula mais, talvez a circulação uteroplacentária sofra, e a heparina resolveria. A hipótese foi testada com seriedade.
O ALIFE2, publicado no Lancet em 2023, randomizou 326 mulheres com duas ou mais perdas gestacionais e trombofilia hereditária confirmada para receber ou não heparina de baixo peso molecular. Nascimento vivo: 72% no grupo com heparina, 71% no grupo com cuidado padrão (odds ratio ajustado 1,08; IC 95% 0,65 a 1,78). Os autores concluíram desaconselhando tanto o uso de heparina quanto o próprio rastreio de trombofilia hereditária nessa população.
Não foi um resultado isolado. O ALIFE original, no New England Journal of Medicine em 2010, comparou AAS mais nadroparina, AAS isolado e placebo em 364 mulheres com perda de repetição sem causa identificada: nascimento vivo de 54,5%, 50,8% e 57,0%, sem diferença entre os grupos. O SPIN, no mesmo ano, randomizou 294 mulheres e não encontrou redução de perdas. O HABENOX, com 207 participantes, chegou ao mesmo lugar.
Quatro ensaios, desenhos distintos, resultado convergente. É uma das literaturas mais consistentes da medicina reprodutiva, e uma das menos incorporadas à prática.
E o MTHFR, que aparece em quase todo painel?
O MTHFR é o caso mais desproporcional. No Brasil ele é solicitado com enorme frequência e devolve um laudo que assusta — "heterozigoto", "homozigoto C677T" — em uma variante presente em boa parte da população saudável.
A diretriz do American College of Medical Genetics é direta: metanálises afastaram a associação entre o polimorfismo e risco de tromboembolismo venoso, o teste tem utilidade clínica mínima e não deve ser solicitado como parte da avaliação de trombofilia. Um MTHFR alterado não é indicação para anticoagular, e não explica por que um ciclo não deu certo.
O que tem indicação e o que não tem
Conduta | Tem indicação estabelecida | Não se sustenta na evidência |
|---|---|---|
Pesquisa de anticorpos antifosfolípides | Perda gestacional de repetição; trombose prévia | Rastreio universal antes de qualquer FIV |
AAS em dose baixa + heparina profilática | Síndrome antifosfolípide confirmada, com critério clínico obstétrico | Trombofilia hereditária isolada; falha de implantação sem SAF |
Painel de trombofilias hereditárias | Trombose pessoal; parente de primeiro grau com trombofilia de alto risco | Perda de repetição isolada; ciclos de FIV sem sucesso |
Pesquisa de MTHFR | — | Avaliação de trombofilia; decisão de anticoagular |
Heparina como adjuvante da FIV | Indicação própria de profilaxia de tromboembolismo, definida com hematologia | Tentativa de melhorar a implantação |
Heparina melhora a chance na falha de implantação?
Aqui a evidência é mais escassa, e por isso mesmo mais fácil de interpretar mal. Uma revisão sistemática publicada na Reproductive BioMedicine Online reuniu os ensaios randomizados de heparina como adjuvante da FIV e não encontrou diferença em nascimento vivo (risco relativo 1,27; IC 95% 0,89 a 1,81). Os estudos observacionais mostravam ganho — o padrão clássico de um efeito que desaparece quando a randomização entra.
A ESHRE, ao tratar de falha de implantação, recomenda restringir investigações e tratamentos àqueles com racional claro e dados que indiquem benefício. Anticoagular sem SAF não passa nesse filtro. Quando um ciclo falha, as razões mais prováveis costumam estar em outro lugar: qualidade embrionária, número de embriões transferidos, condições da cavidade uterina.
Já fiz o painel e usei heparina. E agora?
Essa conversa acontece quase toda semana no consultório, e ela merece cuidado.
Pedir painel de trombofilia e prescrever heparina foi conduta corrente por anos, sustentada por estudos observacionais e por um racional fisiopatológico plausível. Quem indicou trabalhava com a informação disponível. Parte da evidência que mudou o quadro é recente: o ALIFE2 tem três anos.
Então não há erro a apurar, nem da sua parte nem de quem atendeu antes. O que existe é uma decisão para as próximas tentativas, e ela pode ser tomada com informação melhor. Se o laudo mostra apenas uma variante hereditária, sem SAF e sem história de trombose, a heparina provavelmente não está agregando — está adicionando injeções diárias, hematomas e custo. Se há SAF confirmada, o tratamento continua indicado. Vale trazer os exames antigos para a consulta: relê-los com o critério atual costuma esclarecer mais do que repetir tudo.
Quando procurar avaliação
Procure avaliação específica para trombofilia se você se encaixa em pelo menos um destes pontos:
duas ou mais perdas gestacionais, situação que pede a investigação completa de perda de repetição, incluindo anticorpos antifosfolípides;
trombose venosa profunda ou embolia pulmonar prévia, sua ou em parente de primeiro grau;
perda fetal a partir do segundo trimestre, pré-eclâmpsia grave precoce ou restrição de crescimento fetal em gestação anterior;
anticorpo antifosfolípide já positivo em alguma dosagem, ainda sem confirmação em segunda coleta.
Se nenhum desses se aplica e o painel veio de uma solicitação de rotina, o mais útil é revisar o que foi pedido antes de acrescentar qualquer medicação ao próximo ciclo.
Perguntas frequentes
Todo mundo que vai fazer FIV precisa investigar trombofilia?
Não. O painel de trombofilia não faz parte da avaliação padrão antes da FIV. A pesquisa de anticorpos antifosfolípides entra quando há perda gestacional de repetição, trombose prévia ou outro achado que a justifique.
Fator V de Leiden positivo significa que preciso de heparina na FIV?
Não por si só. O ensaio ALIFE2, publicado em 2023, randomizou mulheres com duas ou mais perdas e trombofilia hereditária confirmada e não encontrou aumento de nascimento vivo com heparina de baixo peso molecular. A indicação de anticoagular passa a ser uma decisão sobre risco de trombose, avaliada com hematologia.
O que o MTHFR muda no meu tratamento?
No contexto reprodutivo, nada que justifique anticoagulação. O polimorfismo é comum na população, e a diretriz do American College of Medical Genetics conclui que o teste tem utilidade clínica mínima e não deve fazer parte da avaliação de trombofilia.
Se eu tenho síndrome antifosfolípide, qual é o tratamento?
A diretriz da ESHRE sugere ácido acetilsalicílico em dose baixa, iniciado antes da concepção, associado a heparina em dose profilática a partir do teste de gravidez positivo. É a única situação desse capítulo com conduta estabelecida.
Usei heparina em outro serviço. Fiz algo errado?
Não. A conduta foi amplamente adotada e parte da evidência que a desmontou é recente — o ALIFE2 saiu em 2023. Vale rever a indicação para as próximas tentativas, sem tratar o que foi feito antes como erro.
A heparina melhora a implantação na FIV?
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NVS Clínica de Medicina Avançada LTDA. CNPJ 27.595.526/0001-18
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